Ian Wilmut

Ian Wilmut, padre de la oveja Dolly: “la clonación no funciona bien en humanos”

Ian Wilmut comenzó por desarrollar técnicas para mejorar la reproducción animal. Ahora tiene más interés por la medicina regenerativa y defiende la creación de una base de datos de células estaminales. Ya pasaron más de 20 años desde que Ian Wilmut tuvo una “hija” especial: Dolly. El nombre Dolly no fue elegido por él, pero no dudó en aceptarlo. Era un homenaje a la cantante de música country Dolly Parton. Al final, Dolly, la oveja, había sido clonada a partir de una glándula mamaria de una oveja adulta.

“There’s no such thing as baaaad publicity”, dijo el agente de Dolly Parton en aquella época. [“No existe la mala publicidad!”, con énfasis en el “baaaad” que recuerda el balido de una oveja]

El embriólogo británico comenzó por trabajar en la congelación profunda de semen de jabalí, una congelación que permitiese que los espermatozoides se mantuviesen viables. Pasó por la criopreservación de embriones que pudiesen ser implantados en otras hembras que no fuesen su propia madre; y llegó al primer organismo clonado a partir del material genético de un adulto.

En 2005, Ian Wilmut dejó la clonación, la investigación en animales y el instituto Roslin en la Universidad de Edimburgo (Escocia), para dirigir el Centro de Medicina Regenerativa, en la misma universidad, y pasar a trabajar con células estaminales y las enfermedades que afectan a los humanos.

Ian Wilmut conferencia

A los 73 años considera que tuvo un recorrido profesional afortunado. “Tuve mucha suerte en mi carrera, con personas que fueron mis profesores, que eran muy capacitados y muy pacientes, y con personas con las cuales colaboré”. Ahora que se casó por segunda vez, que ya no tiene centros que dirigir o investigación que hacer, cree que va a aprovechar la oportunidad para jubilarse.

 

Antes de Dolly

Es más conocido como el “padre” de la oveja Dolly, pero trabajó con otros animales antes de eso. Uno de ellos fue Frostie, el embrión de vaca congelado. ¿Cómo de importante fue tener una cria de vaca nacida de un embrión criopreservado? El método se mostró fiable y repetible, y se tornó muy utilizado en la reproducción de ganado. Cuando se llevan animales de España o Portugal para Escocia, el clima es diferente y los animales llevan algún tiempo en su adaptación. Por tanto, si colocamos un embrión congelado directamente en una vaca en otro país, la cría ya nace de aquel país como una madre que toda la vida vivió allí. Y esto es ventajoso.

Y también mucho más práctico. Los embriones pueden ser recogidos cuando es más cómodo. Tratamos una serie de donantes al mismo tiempo que no nos tenemos que preocupar de si vamos a tener cuatro óvulos de cada vaca o diez o los que sean. Basta recoger los embriones, congelarlos, [criopreservarlos] y usarlos cuando haya animales disponibles para que los reciban. En términos prácticos, esta técnica fue mui útil en la cría de ganado.

Antes de Dolly hubo otra oveja famosa: Tracey. Esta oveja era capaz de producir proteínas humanas en su leche, ¿verdad?
Si, en altas concentraciones.

¿Se llegaron a utilizar estas proteínas?
No. Para que se pudiesen usar tenían que ser producidas por animales con un patrón de salud particularmente elevado. Y no nos podemos permitir el lujo de utilizar animales con este patrón de salud en investigación que pretende apenas establecer la metodología.

Por esa razón práctica fue creada una compañía para explorar esta tecnología. Para alcanzar el patrón de salud que precisábamos fueron importados animales con una selección previa desde Nueva Zelanda, ya que allí los animales tienen un estado de salud elevado porque están aislados en la isla. Establecimos los patrones de Nueva Zelanda en Escocia, en fincas de aislamiento, y, de hecho, se criaron animales capaces de producir las proteínas humanas.

Infelizmente, las dificultades prácticas se convirtieron en muy relevantes. A pesar de haberse producido proteínas humanas, ninguna de ellas se mostró clínicamente viable. Por tanto, la compañía que estaba a desarrollar este trabajo acabó por cerrar. Desde nuestro punto de vista, la técnica funciona y fuimos capaces de producir muchas proteínas diferentes en concentraciones razonables. El problema es que las proteínas que estábamos produciendo no eran útiles en términos clínicos.

Megan y Morag fueron criadas a partir de células de la fase inicial del desarrollo. Fue una pequeña demostración del éxito de la técnica, pero no fue un gran avance

Después tenemos también las ovejas Megan y Morag. ¿Son ovejas clonadas?
Si. Eran clones de células de una fase inicial de fecundación. Experiencias con ranas, hace 50 años, mostraron que haciendo la transferencia del núcleo en una fase muy precoz del desarrollo obteníamos mejores resultados que si se espera por una fase más avanzada de la gestación. Además, los núcleos retirados de células de indivíduos próximos a la edad adulta no producían ninguna descendencia.

Megan y Morag fueron criadas a partir de células de la fase inicial del desarrollo. Fue una pequeña demostración de éxito de esta técnica, pero no fue un gran avance. Mostró simplemente que las técnicas que precisábamos para coger embriones, para recoger la información genética, para hacer crecer a las células y para fundir una de esas células con un óvulo (al cual ya le habíamos retirado el núcleo con la información genética, conseguían producir un embrión potencialmente viable. Fue, aún así, un paso importante. E nosotros hicimos una fiesta claro está. [risas]

Después de Dolly, ¿cómo de diferente es la técnica usada para crear a Dolly en relación a la técnica utilizada para criar a Megan y Morag?
Dolly fue el primer animal en ser originado retirando la información genética del núcleo de una célula adulta y colocando esa información en un óvulo. Fue la primera vez que esto fue hecho en una especie. Todas las pruebas antes de eso sugerían que era muy muy difícil, hasta imposible, impracticable. Y eso no era verdad.

Hay dos puntos importantes a resaltar. En primer lugar, la célula que retiramos de la glándula mamaria del adulto todavía tenía, obviamente, toda la información genética. En segundo lugar, había factores en el óvulo que usamos que tenían la capacidad de cambiar la función de esa información genética. Todo lo que había sido alcanzado durante la gestación [en el donante], fue rebobinado al inicio de la gestación [en el óvulo clonado] y modificado para adquirir la capacidad de crecer durante la gestación otra vez. Esto nos mostró que el sistema era mucho más flexible de lo que pensábamos. Vimos que probablemente sería posible usar esto de formas muy diversas. Esto fue muy importante en términos científicos.

Tengo una duda entonces: ¿Dolly es un verdadero clon? Pregunto esto porque el óvulo usado mantuvo las mitocondrias y el ADN mitocondrial, lo que tiene implicaciones en el desarrollo
Tiene razón, Dolly no es exactamente un clon, porque es imposible introducir las mitocondrias del donante en la célula que se introduce en el núcleo. Aún así mantuvimos la designación de clon. Pero tiene razón, no es un clon perfecto.

 

Críticas a la clonación

En aquella época fue controvertido tener una oveja clonada, ¿tuvo que soportar muchas críticas?
Fue controvertido, no anunciamos que la gestación estaba ocurriendo. Pensamos que era más fácil hacer primero y después tener la certeza y ser claros sobre lo que habíamos alcanzado y sobre cuáles eran las ventajas y desventajas.

Esto cubría una serie de cuestiones biológicas: la transferencia de genes, la transferencia de un núcleo en una fase precoz, la clonación, … Y mi experiencia me decía que si explicábamos a las personas por qué estábamos haciendo una determinada cosa, la mayor parte de las personas, no todas pero la mayoría, van a comprender qué se podía hacer aún teniendo presente que había que ser muy cuidadoso con el trato a los animales.

En el caso de Dolly mostramos, por primera vez, que era posible hacer alteraciones genéticas precisas. Las personas ya lo hacían en ratones usando células estaminales hace diez años aproximadamente. Pero esta fue la primera vez que lo hicimos posible en ganado. Y eso fue potencialmente una gran ventaja, un gran avance.

Se compara las células enfermas con las saludables, se intenta comprender lo que ocurre con las enfermedades y se buscan drogas que protejan las células

¿Qué ventaja fue esa que me comenta?
Por entonces, el conocimiento permitía provocar alteraciones genéticas de forma que los animales tuviesen enfermedades semejantes a las que afectan a los humanos. Pero estudiar enfermedades pulmonares en ratones se ha comprobado que es realmente complicado. Puede imaginar que es muy difícil observar los pulmones de un ratón porque son tan pequeños. Por eso se ha intentado hacer esas mismas modificaciones en cerdos, y se verificó que no solo se podía trabajar mejor con estos animales, sino que también la biología es más semejante a la de los humanos. Estos tipos de modificaciones surgieron de la capacidad de realizar alteraciones genéticas con precisión.

El mayor descubrimiento que conseguimos con Dolly, y que para ser franco no lo esperábamos, es que toda la información genética estaba ahí y que la función de la misma podía ser alterada por el óvulo. Cuando las personas comenzaron a reflexionar sobre esto se cuestionaron sobre si habría otras formas de conseguir las mismas modificaciones.

Dos grandes equipos, uno en Japón y otro en Wisconsin, descubrieron que si colocaban determinadas proteínas en las células adultas, como en las células de la piel, éstas se volvían muy semejantes a las células estaminales embrionárias. Estas células [estaminales pluripotentes inducidas] mantienen la capacidad de formar todos los diferentes tejidos de un animal o de una persona. Por tanto, es increíblemente útil para la investigación y tal vez un día sean usadas para terapia.

Supongamos que tenemos una persona con esclerosis lateral amiotrófica (ELA) que nos da una muestra de sangre. Podemos hacer lo mismo que los equipos en Japón o Wisconsin: poner una selección de proteínas en las células para que vuelvan a comportarse como células estaminales y para que vuelvan a tener la capacidad de generar todos los otros tejidos. Después se comparan estas células enfermas con las células saludables y se intenta analizar lo que ocurre con la enfermedad, qué hay de anómalo, y se buscan drogas que protejan estas células. Existen centenas, probablemente millares, de enfermedades heridatarias como esta que no se comprenden todavía y para las cuales no existe tratamiento aún.

 

¿Es esta técnica más ventajosa que la clonación?
La clonación no funciona bien en humanos. Los primates, incluyendo los humanos, son de alguna forma diferentes y el procedimiento que criamos [con Dolly] no funciona del todo. Hay quién ha hecho algunos progresos y que está consiguiendo hacer células estaminales embrionarias por ese proceso. Por tanto, tiene razón, eso potencialmente es una alternativa y hay grupos que continúan intentando usar esta técnica.

La técnica japonesa es para factores de transición y basta colocarlos en las células y éstas cambian para volverse células estaminales embrionarias. En un principio era un porcentaje muy reducido, una entre 50 mil que se modificaba, pero al menos se conseguía que fuese la célula correcta. Tengo la certeza de que consigue percibir por mis palabras que mi preferencia es usar estas células estaminales nuevas.

Ian Wilmut conferencia

¿Fue por eso que cambio la clonación por la medicina regenerativa?
Si, exactamente por esto.

¿Porque es una técnica más fácil y con mayor potencial?
Para mi lo más importante en este momento es que necesitaríamos mujeres jóvenes que pasasen por un proceso equivalente al de la fertilización in vitro para que donasen algunos de sus óvulos. Es muy raro, pero a veces puede acarrear la muerte. Y también pasan por algunas otras incomodidades. La verdad, prefiero no tener que pedir a nadie para que pase por este proceso. Tal vez un día sea posible crear óvulos en laboratorio.

¿Cuál es su opinión sobre la edición genética de embriones humanos?
Depende de lo que se pretenda hacer. Hay algunas enfermedades relacionadas con las proteínas en los glóbulos rojos que obligan al enfermo a sustituir parte de su sangre con sangre saludable con cierta regularidad durante toda su vida. Creo que esto puede ser bastante desagradable.

Lo que se podía hacer como alternativa era coger una muestra de piel o de sangre del enfermo, colocar los factores de transcricción y transformarlas en células estaminales. Y usando técnicas modernas de edición genética, corregir el error genético como tal. Después, se analiza las células tan exhaustivamente como sea posible, porque lo que más preocupa a las personas hoy en día es saber si la corrección es exactamente aquello que deseábamos. Si el pedazo de ADN corregido quedó colocado en un local diferente del que debía es más difícil de hallar, pero tenemos todo el tiempo para descubrirlo. Teniendo la certeza de que todo está bien, podemos hacer crecer algunas de las células estaminales de la sangre y colocarlas en la persona y, en principio, curar la enfermedad de una vez por todas. Para algo en este sentido ya no veo problemas éticos.

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Pero si pensamos en hacer alteraciones que se reflejen en el cuerpo de la persona y que puedan ser pasados a la descendencia, eso es muy diferente. Es un problema mayor en términos éticos: “qué derecho tenemos de hacer eso a la próxima generación”. Pero también existe un mayor riesgo de error: podemos no conseguir aquello que queríamos o podemos conseguir aquello que queríamos y alguna cosa más. Hacer modificaciones para tener un niño muy atlético o muy inteligente es un absurdo de cualquier forma porque probablemente no sabremos hacerlo, pro también porque es un riesgo que encuentro inaceptable desde el punto de vista ético.

 

Manipulación genética de embriones

CRISPR es, en este momento, la forma más precisa de realizar una manipulación genética de los embriones humanos.

Y en relación a los bebés de tres padres, que fue aprobado en el Reino Unido, ¿cuál es su opinión sobre esta técnica?
Esta técnica pretende evitar enfermedades relacionadas con el ADN mitocondrial. Cuando los padres tienen un error en los cromosomas es posible prescindir de una o dos células del embrión y ver si tiene ese error o no. Es un análisis bastante fiable. Pero las mitocondrias pueden no ser iguales de una célula a otra, y no pregunte cómo o por qué porque todavía no lo comprendí. En otras palabras, el análisis genético que precede a la implantación del embrión no funciona para valorar el ADN mitocondrial.

Lo que ocurre es que como esta técnica [introducción del núcleo de la madre en un óvulo de la donante] es utilizada en una fase inicial del desarrollo, y en estas fases iniciales el éxito es más probable, hay una probabilidad grande de que funcione. No solo en el sentido de llevar a buen término la generación del bebé, sino también en el sentido de evitar una enfermedad mitocondrial. Estoy totalmente a favor de eso.

Hay una técnica de edición genética de embriones humanos que se ha desarrollado, la CRISPR. ¿Qué potencial ve en esta técnica?
En este momento es la forma más precisa de manipulación genética. Cada vez que hablamos de modificaciones genéticas, probablemente vamos a utilizar esta técnica. Cuando hablamos de la introducción de genes para hacer que las ovejas produzcan proteínas humanas en la leche, el sistema CRISPR puede ser utilizado para introducir esas alteraciones.

Pero también tiene riesgos asociados y cuestiones éticas. ¿Cómo pueden ser sobrepasados?
Las personas pueden pensar que si, pero todavía no podemos afirmar que la técnica es absolutamente precisa. Existen todavía algunos errores. Tenemos que ser muy cuidadosos haciendo tests para ver si conseguimos aquello que queríamos y no cualquier otra cosa.

¿Eso va a ser siempre un problema de manipulación genética, el hecho de que pueda haber efectos colaterales?
Es una buena cuestión. Soy optimista. Ahora es ciertamente el caso, pero las personas están trabajando con esfuerzo para mejorar la técnica y creo que un día serán bien diferentes y sin errores. Tendremos un sistema 100% preciso. Pero también puedo estar equivocado.

¿Qué espera en un futuro próximo del laboratorio del cual fue director, del Centro de Medicina Regenerativa de la Universidad de Edimburgo?
El director actual, Stuart Forbes, ha trabajado en el sentido de aumentar la producción de algunas células que son importantes desde el punto de vista de resistencia a la enfermedad. Él y otras personas también conseguirán proyectos de reparación del hígado. En Escocia tenemos una incidencia terrible de insuficiencia hepática y no existen hígados suficientes disponibles para trasplante. Encontrar formas de ayudar al hígado en su propia reparación con células que colocamos ahí en vez del trasplante de hígado como tal será extremadamente útil en Escocia, y también en todo el mundo. Están realizando algunos ensayos clínicos para estos proyectos, lo que significa que la aplicación clínica está a unos diez años vista.

Volviendo al tiempo en que comenzó la universidad, alguna vez ha comentado que deseaba estudiar ciencias agrarias para poder ayudar a los países en vías de desarrollo. ¿Llegó a hacer algún trabajo en este sentido?
Nunca lo hice en términos de agricultura y tampoco soy médico, por tanto no puedo realizar trabajos en medicina humana. Pero estoy seguro de que alguno de los trabajos que desarrollamos fueron diseminados por el mundo, incluyendo países de todas las tipologías. Hay un esquema [Biblioteca de Células Estaminales Pluripotentes Inducidas] está siendo desarrollado para el uso de estas células estaminales pluripotentes, para que haya compatibilidad inmunológica útil para la mayor parte de las personas del mundo. Estoy haciendo campaña en este sentido. En pocas decenas de años eso va a crear oportunidades en los países más pobres.

No todas las personas lo hacen. Nadie del centro donde trabajaba estaba involucrado en eso. Pero yo trato de incentivar la idea siempre que puedo.

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